1998年，Ioins公司的Vitravene反義核酸藥批準上市；2013年，賽諾菲旗下Genzyme的寡核苷酸藥物Mipomersen上市；2016年9月和12月，FDA又批準兩款小核酸藥物上市。資本市場對于小核酸藥物的狂熱再次撲面而來。本文主要給大家盤點一下這個領域的主要玩家。
在進入主題之前，筆者先帶大家簡單回顧下小核酸藥物的發展史。如今的小核酸藥物大體可以分為如下3類：
·第一代小核酸藥物：反義RNA
·第二代小核酸藥物：DNA形式的寡核苷酸（ODNs）
·第三代小核酸藥物：靶向微小RNA
反義RNA最早是1983年Mizuno.和Kleckner在大腸桿菌的產腸桿菌素Col E1質粒中發現的。1998年安德魯?法爾和克雷格?梅洛在線蟲中首次揭示了RNA干擾（RNAi）現象。2002年，用于HIV研究的RNAi藥物被Science雜志評為年度突破，資本開始嗅到了味道。2006年，安德魯?法爾和克雷格?梅洛因發現RNA干擾獲得了諾貝爾生理學獎或醫學獎，也預示著第一次小核酸領域的資本狂潮開始了。
2005年-2009年RNAi領域吸引了數十億美元的資金投入，然而從2010年開始各大制藥巨頭，羅氏、輝瑞、默沙東、諾華開始分分割肉離場。總結資本離場的主要原因有三點：
1、由于基因測序技術發展的限制，致病基因的測定較為困難
2、系統給藥效果差，RNA本身穩定性差
3、由非完全配對的miRNA脫靶造成的毒副作用
雖然這一波資本沒有在這個領域獲得預期的回報，但卻為推動整個行業的發展貢獻了巨大的力量：
1、第三代基因測序技術的讀取速度加快，測序成本降低；
2、RNA修飾技術使得RNA在血液中的穩定性增加；
3、高效安全的給藥系統突破；
給藥系統其中最具有代表性的是世界領先的 Anylam RNAi制藥公司研發的GalNac共軛連接的siRNA核酸藥物，可以有效靶向肝細胞。Ionis公司（原名 ISIS pharmaceutical）是目前行業內做反義核酸藥物的領頭者，其研發的新技術（配體共軛反義技術， LICA（ligand conjugated antisense））可以把核酸靶向到肝組織進入肝細胞。
2013年FDA批準賽諾菲旗下Genzyme公司Mipomersen上市，掀起了國外小核酸領域的第二波資本熱潮，各大制藥巨頭羅氏、賽諾菲、諾華紛紛和小核酸領域的領軍公司Alnylam，Ioins/Isis，Arrowhead等合作。如今國內小核酸領域隨著蘇州瑞博2.7億元融資及與Ionis、Quark公司合作的曝光也讓國內很多投資人蠢蠢欲動了。
好了，正餐開始，下面小編就帶您細數下目前國內小核酸領域的領頭羊們，你會驚訝地發現原來他們藏得這么深。
國內企業
舒泰神
舒泰神（上市公司）全資子公司三諾佳邑主要從事創新基因藥物的研究與開發，獨立或合作開展了包括治療視網膜色素變性、神經膠質瘤、乙型病毒性肝炎、艾滋病等在內的多個基因類藥物的研發。其中治療乙肝和艾滋病的小核酸基因藥物已進入臨床前安全性評價階段。
香雪制藥/廣州納泰/蘇州圣諾
美國圣諾制藥（Sirnaomics）是一家私人股份生物制藥公司，主要業務是研發創制核酸干擾藥物。公司目前所關注的藥物治療領域包括抗組織纖維化，抗腫瘤，以及抗突發病毒感染等。廣州納泰、蘇州圣諾是圣諾制藥在中國設立的兩家分公司。目前公司產品研發情況如下：
香雪制藥（上市公司）和廣州納泰共同開發的抗組織纖維化的小干擾核酸創新1.1類新藥科特拉尼（STP705）也已在美國獲批臨床IIa期試驗。香雪制藥作為合作伙伴共同擁有STP705用于增生性瘢痕治療藥物的中國權益。雙方已經共同向中國FDA提交了一份IND申請。此外香雪制藥還有含獨特序列的小核酸廣譜抗病毒制劑研究項目在研。
百奧邁科
2006年，朱遠源博士回國創辦百奧邁科，致力于小核酸藥物的研發與產業化。2012年推出全球首例基于RNAi機制的美白祛斑產品；2015年推出首款基于RNA的護膚品科滋雅，用于治療痤瘡。2017年6月,百奧邁科獲澳交所主板（ASX）及澳大利亞證監會（ASIC）雙雙準入，成為國內首家在澳洲上市的生物制藥企業。
百奧邁科擁有肝炎、肝癌、老年黃斑變性、皮膚高色素病、鼻咽癌、膀胱癌、子宮頸癌等8個品系的小核酸藥物在研，其中治療乙型肝炎等重大疾病的核酸新藥研發走在世界前列。據報道，軟銀 、賽富、江蘇高勝、江蘇鼎橋等創業投資公司近年來已向百奧邁科、聯亞藥業、東英藥業等南通生物醫藥企業投資超過2.5 億元。
蘇州瑞博/昆山瑞博夸克
這是一家因為最近一筆2.7億元融資被推到風口浪尖的公司，同時也是國內小核酸制藥產業的龍頭企業，2007年梁子才博士歸國后在蘇州設立。2012年9月瑞博與全球最具RNA干擾藥物臨床研發經驗的美國夸克制藥公司結為戰略合作伙伴，成立昆山瑞博夸克公司。
2013年6月瑞博與美國生物技術公司（Life Technologies Corporation，LTC）就新一代小核酸遞送專利技術在中國的藥物開發和生產達成專利轉讓協議，瑞博獲得LTC該專利技術在中國的研發和生產獨家許可權利。
2015年，中國第一個小核酸藥物QPI-1007臨床II/III期關鍵研究獲批,被用于治療非動脈炎性前部缺血性視神經病變（NAION）。目前公司在研的各項藥物進展如下：
世方藥業/歌禮中國/Ascletis
世方藥業也稱歌禮中國（Ascletis），是一家中美合資的致力于研發癌癥和傳染性疾病新藥的全球性生物醫藥企業。2012年7月10日，全球領先RNAi療法的Alnylam公司（美國納斯達克上市公司）與 Ascletis 共同宣布 ，雙方就合作開發肝癌靶向性系統RNA干擾藥物ALN-VSP達成戰略合作協議。
ALN-VSP是全球首個利用核糖核酸干擾技術研發的抗肝癌靶向新藥，可全身給藥。該合作關系向世方藥業提供了ALN-VSP 在中國（包括香港、澳門和臺灣）的獨家開發和商品化權益。Alnylam將保留在世界其他地區的所有權益，并有資格按產品銷售額提成里程碑收益和專利特許權使用費。
廣州銳博
國家千人計劃特聘專家張必良和諾貝爾生理/醫學獎獲得者克雷格·梅洛于2004年成立，中國首家且唯一獲得CFDA藥品生產許可證的cGMP寡核酸生產基地。國內第一家做寡核酸藥物的 CMO/CRO 公司，全球包括銳博也只有 5 家。
由銳博生物團隊和南方醫科大學珠江醫院課題組共同研發一種腫瘤靶向的新型siRNA給藥系統，銳博生物利用這一腫瘤靶向的給藥技術正在開發多個腫瘤治療的核酸藥物。
彭濟凱豐
2013年由彭長庚博士創立于江蘇昆山小核酸研究基地。專注于研發微RNA（第三代小核酸）相關的小核酸新藥、保健品和微RNA科研試劑。構建了小核酸藥庫并篩選到一批原創性的治療糖尿病和癌癥的潛在1.1類小分子核酸新藥。
公司疾病研究方向：糖尿病腎病和代謝類疾病、癌癥，主要是肝癌和肺癌、慢性神經性疼痛。公司有一個擬開發用于治療糖尿病腎病和脂肪肝的microRNA候選藥物（代號PJ150021）已先后2次接受制藥巨頭禮來的考察。
吉凱基因/吉瑪基因
吉凱基因和吉瑪基因分別成立于2002年和2003年，均致力于RNAi產品生產和研發服務。經過十多年的發展，不管是技術、產品、研發團隊都有了堅實的發展。
吉凱基因是國內最大的疾病診療關鍵基因研究服務供應商，擁有完整的基因技術平臺，涉足小核酸藥物研發也是水到渠成的事情。
吉瑪基因涵蓋了小核酸領域完整的產業鏈,包括上游RNA合成單體、中游小核酸及相關基因產品、下游新藥研發等,生產規模居全球第六、亞洲第一，占據國內小核酸試劑市場60%以上份額。吉瑪基因已有2款小核酸藥物進入動物試驗階段。
當然國內還有很多其他專注在小核酸領域的公司，如專注小核酸給藥載體研發的公司（杭州普施康、蘇州華氏等），專注小核酸轉染試劑盒研發的公司（上海百傳、北京吉利奧等），這里就不再一一贅述。
國外企業
Alnylam Pharmaceuticals
Alnylam是RNAi藥物研發的領頭羊，成立于2002年，公司創始人之一Phillip Sharp教授因發現斷裂基因而獲得1993年諾貝爾生理學獎。Alnylam擁有核酸藥物載體關鍵技術，可以實現肝靶向，且可以皮下注射給藥。公司主要的研發方向：基因藥物、有氧代謝疾病和肝傳染病。目前已經有3款藥物進入臨床后期階段，分別是針對遺傳性ATTR淀粉樣變性、血友病和罕見血液病、高膽固醇血癥。
Ionis/Isis Pharmaceuticals
Ionis Pharmaceuticals (原 Isis Pharmaceuticals)，一家頂級的RNA靶向藥物研發公司，一流的研發管線。公司已經建立了一個高效且廣泛使用的藥物開發平臺，開發了3款革命性的藥物： SPINRAZATM、IONIS-TTRRx、volanesorsen。
公司關注疾病方向：重大疾病和罕見病、心血管疾病、癌癥、代謝類疾病等
臨床期藥物情況
臨床前期藥物階段
Arrowhead Research
Arrowhead是一家致力于用沉默基因（RNAi）的方式來治療一些棘手的疾病的生物公司。公司通過利用RNA化學技術和有效的給藥系統引發RNA干擾從而誘導目標基因快速、長久地表達量下調。公司目前的疾病方向有肝炎、糖尿病、心血管疾病、血栓、上皮癌等。有6項藥物已進入臨床前階段。
Quark Pharmaceuticals
Quark制藥公司是RNAi技術研發領域的國際領先企業，擁有行業內最為豐富的臨床階段siRNA品種線。該公司整合的藥物研發平臺貫穿了靶點識別到藥物研發階段。Quark的遞送技術可將siRNA遞送至多個組織和器官，包括眼睛、腎臟、耳朵、肺、皮膚、脊髓和腦部。
QuarkQuark擁有三個siRNA臨床階段候選藥物，分別應用于五個不同疾病適應癥，其中兩個藥物正處于關鍵的III期臨床研究階段，這2款藥物主要針對腎臟疾病和眼部疾病。Quark在中國的合資公司-昆山瑞博夸克醫藥科技有限公司為Quark全球臨床研發共同參與者。
簡單調研回顧完，筆者對小核酸藥物的總體認知如下：
1、小核酸領域的適應癥涵蓋范圍廣，包括重癥及罕見病（腫瘤、肌萎縮性脊髓側索硬化、杜氏肌營養不良、脊髓性肌萎縮）、眼部疾病（老年性濕性黃斑變性、糖尿病視網膜病變、前部缺血性視神經病變、青光眼）、腎臟疾病、心血管疾病（凝血功能不足、血脂異常等）、炎癥類疾病（哮喘、關節炎、結腸炎）、代謝類疾病（糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎）。
2、小核酸藥物開發的技術壁壘主要在給藥系統，需要解決3個問題：①RNA修飾及運載體開發，如何保證小核算轉運過程中RNA的穩定性；②局部給藥還是全身系統給藥，如何保證小核酸藥物到達靶細胞/靶器官；③給藥劑量控制，是藥三分毒，如何改進給藥系統能夠利用低劑量獲得同樣療效。國外小核酸行業蓬勃發展，關鍵在于給藥系統上的技術突破。如Alnylam、Ioins/Isis、Arrowhead、Quark。
3、國內人口基數大、肝炎和腫瘤患病率高，保守估計小核酸有超過300億元的市場需求。國外技術突破的公司會積極尋找國內戰略合作者，布局搶占國內市場。
4、從各大公司的產品研發階段可以預計，未來上市的小核酸藥物更可能是局部給藥的針對眼睛、肝臟、腎臟疾病的治療藥物，然后才是系統給藥的藥物，如針對淀粉性變性的治療藥物。
5、國內小核酸企業的發展方式：①科研牛人回國創業，自主研發，同時也與國內實驗室共同開發（如百奧邁科、廣州銳博、彭濟凱豐等）。②國內制藥上市公司與小核酸領域領軍公司合作開發（如香雪制藥與廣州納泰）。③國內公司與國外巨頭合作開發，利用國外公司技術優勢，共同布局國內市場（如蘇州瑞博和Quark、世方藥業和Alnylam）。
6、影響小核酸企業在投資市場估值的因素有： ① 行業專家及技術團隊；②給藥技術突破；③藥物研發階段及試驗結果；④公司生產資質及規模；⑤國內外研發合作伙伴實力（含技術授權）；⑥上下游客戶行業地位；⑦地方政府政策的支持力度。
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